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涨姿势!药剂学知识点梳理(下)

发布时间:2022-09-29 04:13:56 来源:必定赢 作者:必定赢官网app

  药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状固体制剂,可供内服和外用。

  (1)普通压制片compressed tablets:药物与辅料混合压制而成,未包衣的片剂;包衣前称为素片和片芯;片重一般为0.2-0.5g。

  (3)泡腾片effervescent tablets:碳酸氢钠+有机酸→ CO2;药物易溶;适合儿童、吞咽困难患者。例:维生素C泡腾片。

  (4)咀嚼片chewable tablets:口中嚼碎溶化后吞服;常加入甘露醇、蔗糖、山梨醇等甜味剂;加速崩解困难的药物吸收;适合儿童患者。例:维生素C咀嚼片、三合钙咀嚼片。

  (5)多层片multilayer tablets:避免配伍变化;缓释、控释效果。例:维U铝镁双层片(胃仙-U)。

  (6)分散片dispersible tablets:遇水迅速崩解并均匀分散的片剂(在20℃±1℃的100ml水中振摇3分钟即可崩解分散并通过180μm孔径的筛网);适合难溶性药物;口服、加水分散饮用、咀嚼、含服。

  (7)舌下片sublingual tablets:药物经舌下迅速溶化,经舌下粘膜吸收发挥全身作用的片剂。可防止胃肠液pH及酶对药物的不良影响。避免药物的肝脏首过效应。

  (8)口含片buccal tablets:缓慢溶解而发挥局部作用的片剂,又称含片。硬度一般较大,多用于口腔及咽喉疾患,药效发挥迅速,如含碘喉片等。

  (9)缓释片(sustained release tablets):非恒速释放药物,达到有效血药浓度,维持相当长时间。

  (11)溶液片solution tablets:临用前加水溶解成溶液后使用。一般供漱口、消毒、洗涤伤口等用,如复方硼砂漱口片。

  (12)片vaginal tablets:起消炎、杀菌及收敛等作用。

  含量准确,重量差异小;硬度适宜;色泽均匀,完整美观;崩解度和溶出度应符合要求;小剂量药物或药效强药物应符合含量均匀度要求;符合卫生学检查的要求。

  ★五、辅料(excipients or adjuvants):系指片剂内除药物以外没有生理活性的附加物料的总称,亦称赋形剂。

  (1)稀释剂(diluents) :又称为填充剂(fillers),主要增加片剂的重量或体积,利于成型和分剂量的辅料。

  (2)粘合剂(adhesives):系指使无粘性或粘性不足的物料给予粘性,从而使物料聚结成粒的辅料。

  ①淀粉浆:常用浓度8%~15%,最常用10%。冲浆是将淀粉混悬于少量(1~1.5倍)水中,然后根据浓度要求冲入一定量的沸水,不断搅拌糊化而成;煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中,在夹层容器中加热并不断搅拌(不宜用直火加热,以免焦化),直至糊化。

  ②聚维酮(povidone, PVP):常用规格K30,分子量5万;溶于水或乙醇形成粘性溶液;可用于水溶性、水不溶性物料或对水敏感性药物的制粒,亦可作直接压片的干粘合剂;常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中;最大缺点:吸湿性强。

  ③明胶(gelatin):制粒时应保持较高温度以防止胶凝,缺点是制粒物随放置时间变硬。适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。

  ④其它:聚乙二醇: PEG4000,PEG6000。蔗糖:50-70%。海藻酸钠。

  (3)润湿剂(moistening agent):系指本身无粘性,但能诱发待制粒物料的粘性以利制粒的液体。蒸馏水、乙醇(30-70%)。

  (4)崩解剂(disintegrants):促使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料。

  崩解时限为检查片剂质量的主要内容,快速崩解对于难溶性药物的片剂更具实际意义。缓控释片、口含片、咀嚼片不加崩解剂。

  崩解剂的作用:消除因粘合剂或高度压缩产生的结合力而使片剂瓦解。毛细管作用、膨胀作用、润湿热、产气作用。

  ①干淀粉:最为经典的崩解剂,在100~105℃下干燥1h,含水量在8%以下。膨胀率(186%)。

  ③低取代羟丙基纤维素L-HPC:国内近年来应用较多。膨胀率为500%~700%。

  ④交联羧甲基纤维素钠CCNa:与羧甲基淀粉钠合用时,崩解效果更好。膨胀率为400%~800%。

  ⑥泡腾崩解剂(effervescent disintegrants):泡腾崩解剂是专用于泡腾片的特殊崩解剂。常用:枸椽酸、酒石酸、碳酸钠、碳酸氢钠等;最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。应妥善包装,避免受潮造成崩解剂失效。

  ③内、外加法:内加一部分,外加一部分,崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间,崩解效果良好。通常内加崩解剂占崩解剂总量50~75%,外加的占25%~50%。

  (5)润滑剂(lubricants):保证顺利加料和出片,并减少粘冲及摩擦力(颗粒之间,颗粒或药片与模孔壁之间,颗粒与冲头),使片面光滑美观。一般压片前均需在物料中加入适宜润滑剂。

  ①助流剂(Glidants):主要用于增加颗粒流动性,改善颗粒填充状态;减少重量差异。微粉硅胶(Aerosil)为优良的片剂助流剂,可用作粉末直接压片的助流剂。滑石粉(talc)作为助流剂,填满补平颗粒表面的凹陷处,改善颗粒流动性。比表面积大,常用量为0.1%~0.3%。

  ②抗粘剂(Antiadherent):是防止物料粘着于冲头表面的物质;压片顺利,片面光洁。

  ③润滑剂(lubricants):降低药片与冲模壁之间摩擦力,应力均匀,防止裂片。硬脂酸镁:为疏水性润滑剂,0.1%~1%,用量过大时,由于其疏水性,会造成片剂的崩解。

  ①着色剂:色素:药用级、0.05%;可先吸附于硫酸钙、三磷酸钙、淀粉等辅料中以防止迁移。

  1、湿法制粒压片:湿法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。优点:外观美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等特点。应用最为广泛的压片方法。

  (1)原、辅料的处理:混合前一般均需经过粉碎、过筛(80~100目)或干燥等加工处理。

  (2)制颗粒:制软材(粘合剂用量多、混合时的强度大、时间长所制得颗粒的硬度大);制湿颗粒(手工法、机械法)。

  ①挤压制粒方法:将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂制成软材,然后将软材用强制挤压的方式通具有一定大小的筛孔而制粒的方法。摇摆式颗粒机、螺旋挤压制粒机、旋转挤压制粒机,仅制粒,工序多,劳动强度大。挤压制粒的关键步骤是:制软材(捏合);在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的;软材质量以“轻握成团,轻压即散”为准则。

  ②流化沸腾制粒:混合、制粒、干燥,甚至包衣等操作在一台设备内进行,简化工艺,节省时间、劳动强度低。“一步制粒机”。

  ③喷雾干燥制粒法是把药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内,在热气流作用下使雾滴中水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒。

  ④高速搅拌制粒:先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内,搅拌混合后加入粘合剂,高速搅拌制粒的方法。特点:在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程;颗粒粒度均匀、流动性好,有利高速压片;工序少、减轻工人劳动强度;粘合剂用量少20-25%。

  (3)干燥:目的是除去水分、防止结块或受压变形。湿法制粒物和中药浸膏。干燥温度一般为40-60℃,热稳定药物一般为70-80℃,干燥程度一般为3%左右。

  设备:厢式干燥器(设备简单,适应小量干燥,劳动强度大,耗能,可溶性成分的迁移大);流化床干燥器(亦称沸腾干燥器,构造简单,操作方便,有利于传热、传质,提高了干燥速率;物料停留时间任意调节,适宜于热敏性物料。不适宜于含水量高,易粘结成团的物料,要求粒度适宜。)。

  整理目的是使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开,得到大小均匀的颗粒。整粒一般采用过筛的方法,筛孔一般较制湿颗粒的筛孔稍小。若颗粒疏松,则用稍粗筛网。整粒后,向颗粒中加入润滑剂和外加的崩解剂,进行“总混”。

  整粒→片重计算→选择适宜冲模→安装。制得的干颗粒应符合以下要求:①主药含量②含水量。

  处方中含挥发油类物质、主药剂量很小、对湿和热很不稳定药物,将药物溶解于乙醇后喷洒在干燥颗粒中,密封贮放数小时后室温干燥。

  压片机分类:按结构分为:单冲和旋转压片机;按压制片形分为:圆形和异形片压片机。

  旋转压片机:主要工作部分有:机台、压轮、片重调节器、压力调节器、加料斗、饲料器、吸尘器、保护装置等。机台分三层,上层装有若干上冲,在中层对应的位置上装着模圈,在下层对应的位置上装着下冲。压片过程:填充→压片→推片。旋转压片机按冲数分有16冲、19冲、27冲、33冲、55冲、75冲等。

  ①饲粉方式合理,片重差异小;②由上、下冲同时加压,压力分布均匀;③生产效率高等,如55冲生产能力可达50万片/小时。

  ▲2、干法制粒压片:药物对湿热不稳定,有吸湿性或采用直接压片法流动性差的情况下,多采用干法制粒压片。压片法和滚压法。

  结晶压片:适合流动性和可压性好的药物。干法制粒压片:适用于对湿热敏感药物。

  直接粉末压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。优点:省时节能、工艺简便、工序少等、适用于湿热不稳定的药物。弱点:粉末流动性差、片重差异大,易造成裂片。改进:优良药用辅料;强制饲粉、吸粉捕尘装置。

  6、溶出超限:片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物,即溶出超限或称溶出度不合格,这将使片剂难以发挥其应有的疗效。

  7、含量不均匀:造成片重差异过大的因素,皆可造成片剂中含量的不均匀。对于小剂量药物:混合不均匀;可溶性成份在颗粒之间的迁移,解决:使用色淀(不溶性色素);采用微波加热;箱式干燥可经常翻动颗粒。

  3、包衣方法:①滚转包衣法;②流化包衣法;③压制包衣法。片剂包衣最常用的方法为滚转包衣法。

  4、包衣装置:倾斜包衣锅和埋管包衣锅、高效水平包衣锅、流化包衣法、压制包衣法(特点:①可避免水分、高温对药物的不良影响;②生产流程短、动化程度高、劳动条件好,缺点:对压片机的精度要要较高。)

  5、糖包衣工艺与材料:片芯→包隔离层→包粉衣层→包糖衣层→包有色糖衣层→打光。

  在片芯之外包一层薄的高分子衣膜,薄膜衣与糖衣的比较:生产周期短;效率高;片重增加不大(2%~5%);包衣过程自动化;对崩解的影响小。

  (1)胃溶型:羟丙甲纤维素HPMC、丙烯酸树脂VI号:相当于Eudragit E、羟丙甲纤维素HPC、聚维酮PVP。

  (2)肠溶包衣材料:在胃酸中(pH1.5~3.5)不溶解,在肠液中(pH4.7~6.7)可溶解。邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸树脂:肠溶Ⅰ号、Ⅱ号、Ⅲ号。

  薄膜包衣材料:薄膜包衣材料通常由:薄膜衣料(胃溶型、肠溶型、水不溶型)、增塑剂、致孔剂、遮光剂、固体物料和色素。

  4、崩解度:以下片剂不作崩解度检查:药典规定进行溶出度检查的片剂,缓控释片剂、口含片、咀嚼片。普通片15分钟内全部崩解;糖衣片1小时内完全崩解;薄膜衣片30分钟内完全崩解;肠溶衣片盐酸中2小时无裂缝,崩解或软化,pH6.8磷酸盐缓冲液中1小时内全部崩解。

  5、含量均匀度:小剂量药物在每个片剂中的含量是否偏离标示量以及偏离程度;与含量测定区别

  6、溶出度或释放度:溶出度测定法作为反映或模拟体内吸收情况的试验方法,在片剂质量评定上有重要意义。很多药物的片剂体外溶出与吸收有相关性。中国药典规定溶出度的测定方法有:转篮法、浆法和小杯法。

  (2)水溶性栓剂基质:甘油明胶、PEG、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类(S-40)。

  基质是软膏形成和发挥药效的重要组成部分,是药物的载体,对软膏剂的质量及其药物释放与吸收有重要影响。常用基质类型:油脂性基质、乳剂型基质亲水或水溶性基质。

  (1)油脂性基质:动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类。优点:形成封闭性油膜,促进皮肤水合作用;主要用于遇水不稳定药物软膏;一般不单独用于制备软膏,可加入表面活性剂或制成乳剂型基质。

  (2)乳剂型基质:固体的油相加热熔化后与水相借乳化剂的作用在一定温度下混合乳化,最后在室温下成为半固体的基质。与乳剂相似,常用的油相多数为固体,分W/O(又称冷霜)、O/W(又称雪花膏)。常用的有皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类、高级脂肪醇及多元醇酯类、聚氧乙烯醚衍生物。

  (3)水溶性基质:由天然或合成的水溶性高分子物质所组成,溶解后生成水凝胶。目前常用的主要是聚乙二醇(PEG)类高分子,药剂中常用平均分子量300~60000,PEG 700以下为液体,PEG 1000、1500、1540为半固体,PEG2000~6000为固体。固体与液体PEG配合使用可得到半固体软膏基质。易溶于水,能与组织渗出液混合,多用于湿润、糜烂创面,有利于分泌物的排除。耐高温不易霉败。吸水性强,皮肤有刺激感,久用皮肤有脱水干燥感。不宜用于水不稳定药物。

  ★一、气雾剂定义:药物与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中,使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出,用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂。

  (2)增加药物稳定性:药物装于密闭、不透明容器中,可避光、氧气、水分、微生物等,稳定性与安全性高

  (1)肺部吸收面积巨大,总吸收面积70~100 m2,相当于体表面积的25倍。

  (2)肺泡囊壁薄,由单层上皮细胞构成,紧靠致密的毛细血管网,细胞壁或毛细血管壁厚度仅0.5 ~1μm。

  (3)药酶活性较胃肠道低,pH适宜,胃肠道难以吸收大分子药物可在肺部吸收。

  (1)呼吸道的气流:呼吸道支气管以上部分较大的药粒易沉积,以下部分易使药物细粒沉积,药物粒子沉积率与呼吸量成正比,与呼吸频率成反比。

  (2)粒子大小:药物微粒大小不同,沉积部位也不同,粒子大小是影响药物能否深入肺泡囊的主要因素,吸入气雾剂的微粒大小在0.5~5微米范围最适宜,中国药典2010年版规定气雾剂雾粒(滴)应控制在10微米以下,大多数应小于5微米。

  (3)药物性质的影响:肺部吸收为被动扩散,吸收速度与药物的分子量、脂溶性有关。小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔,吸收快,高分子化合物难以吸收;脂溶性药物(油/水分配系数大的药物)经脂质双分子膜扩散吸收,吸收速度也快;药物吸湿性大则容易聚集。

  (4)制剂的性质:选择适宜的抛射剂和用量,加入适宜附加剂,设计合理的给药装置。

  1、抛射剂:在气雾剂中起动力作用,是压力的来源,兼作药物的溶剂或稀释剂。抛射剂常温下蒸气压大于大气压,必须密封在容器中。当阀门开放时,抛射剂急剧气化,将药物分散成微粒,通过阀门喷射成雾状,到达作用或吸收部位。

  抛射剂分类:氟氯烷烃类、氢氟烷烃类(hydrofluroalkane,HFA)、二甲醚(DME)、碳氢化合物、压缩气体。

  (1)溶液型气雾剂:一般为20%~70%(g/g),可根据所需粒径调节用量。

  用于腔道给药,抛射剂用量为30%~45%,用于吸入给药时,抛射剂用量高达99%。

  (1)溶液型气雾剂:一般除抛射剂本身可作为溶剂外,常常加入适量乙醇、丙二醇、PEG作潜溶剂;

  (2)混悬型气雾剂:有时需加入固体润湿剂如滑石粉、胶体二氧化硅;一般需加入表面活性剂及高级醇,如油酸、span-80、油醇、月桂醇等作为助悬剂、分散剂、稳定剂;

  3、耐压容器:金属容器(铝,不锈钢等)、玻璃容器(外搪塑料防护层,应用较广泛)

  八、混悬型气雾剂:药物微粉应5微米,不得超过10微米;水分含量0.005%;选用溶解度小的药物衍生物以免微晶变粗;调节抛射剂与固体的密度使相等;添加适当的助悬剂。

  九、气雾剂的质量检查:安全、漏气检查;装量与异物检查;喷射速度和喷出总量检查;喷射总揿次与喷射主药含量检查;喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定;有效部位药物沉积量检查;微生物限度;无菌检查。

  ★八、喷雾剂定义:系指含药溶液,乳状液或混悬液填充于特定装置中,使用时借助手动泵的压力,高压气体,超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出,用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜,皮肤及空间消毒的制剂。

  ★九、吸入粉雾剂:系指微粉化药物或载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式,采用特制的干粉吸入装置,由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。又叫干粉末吸入剂。第一代的胶囊型,第二代的泡囊型,第三代的贮库型。

  (1)浸提溶剂:水、乙醇、、氯仿、丙酮、石油醚、脂肪油、甘油、丙二醇。

  (2)浸提辅助剂:指为提高浸提效能,增加浸提成分的溶解度,增加制剂的稳定性,以及去除或减少某些杂质,特加于浸提溶剂中的物质。酸,碱、甘油及表面活性剂等。

  浸提辅助剂:表面活性剂。能降低药材与溶剂间的界面张力,使润湿角变小,促进药材表面的润湿性,利于某些药材成分的提取。阳离子型表面活性剂:有助于生物碱的浸出。

  6、常用的提取方法:煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法、水蒸气蒸馏法、超临界流体萃取法、超声提取技术、半仿生提取法。

  8、中药提取物的纯化:溶剂沉淀法、热处理冷藏法、超滤法、大孔吸附树脂纯化法、分子蒸馏技术。

  9、中药片剂需要着重解决的问题:松片、裂片、粘冲、变色/出现斑点、引湿受潮、崩解时间超限。

  高度分散状态:分子、胶态、微晶、无定形状态。固体载体:水溶性、难溶性、肠溶性材料等。

  (3)剂型上可根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、微丸剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂。

  3、水溶性载体材料:聚乙二醇类(PEG)、聚维酮类(PVP)、表面活性剂类(泊洛沙姆188)、有机酸类、糖类与醇类。

  (1)药物剂量应小,在固体分散体中药物占5%—20%,液态药物重量不宜超过10%;

  (2)老化现象:贮存期间固体分散体的硬度变大,析出晶体或结晶粗化,从而降低药物生物利用度的现象;

  (1)药物的高度分散状态:分子状态分散;胶体、无定形和微晶等。分散状态与药物含量有关;不同载体材料-不同速效程度。

  ★1、包合技术:系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内,形成包合物的技术。

  ★2、包合物:一种分子被全部或部分包含于另一种分子的空穴结构内,形成特殊络合物。

  (1)增大溶解度:难溶性药物如吲哚美辛、布洛芬、、氯霉素、前列腺素E2 等;

  5、包合过程:非极性分子与空穴内疏水键作用,极性分子与表面羟基形成氢键。包合过程为物理过程,包合物稳定性取决于主客分子间的Vander Waals力。主客分子比例一般为非化学计量,客分子比例最大的组成式为(H)n(G)m。

  7、环糊精及其衍生物:环糊精(cyclodextrin, CYD)淀粉经环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。由6~12个D-葡萄糖以1,4-糖苷键连接的环状化合物,α-,β-,γ-环糊精分别由6,7,8个葡萄糖分子构成。水溶性非还原性白色结晶状粉末。结构为中空圆筒形,易发生酸解破坏圆筒形结构。

  ★8、β-环糊精:环糊精与小分子药物形成单分子化合物;β-环糊精最常用;Β-CYD水溶解度最小,从水中析出结晶,毒性低。

  9、β-环糊精包合物制备方法:饱和水溶液法(重结晶法或共沉淀法)、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。

  ★1、微囊(Microcapsules):利用天然或合成的高分子材料(囊材)作为囊膜,将固体或液体药物(囊心物)包裹而成药壳型的微囊,制备过程通称微型包囊术(微囊化,microencapsulation)。粒径:1-250微米,称微囊、微球;10-1000nm,称纳米囊、纳米球。

  (3)防止胃内失活、减少胃肠刺激:红霉素、胰岛素等易在胃内失活,KCl、吲哚美辛等刺激胃易引起溃疡

  (6)缓、控释或长效作用:慢心律微囊骨架片、复方甲地孕酮微囊注射液、醋酸亮丙瑞林微囊注射液、亮菌甲素微囊注射液

  (2)半合成高分子囊材:羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

  生物降解类:聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)。

  物理化学法(相分离法):相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一,它所用设备简单,高分子材料来源广泛,可将多种类别的药物微囊化。微囊化步骤:囊心物分散、加囊材、囊材的沉积、囊材的固化。

  (1)单凝聚法:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。

  凝聚剂:a.强亲水性非电解质:乙醇、丙酮;b.强亲水性电解质:硫酸钠、硫酸铵。

  基本原理:凝聚剂与明胶水合膜的水分子结合,降低其溶解度,导致明胶分子间形成氢键而从溶液析出凝聚,该过程具可逆性,最后进行交联可得球形微囊。

  原理:带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材,在一定条件下交联成囊且与囊心物凝聚成囊的方法。适合于难溶性药物。

  (5)液中干燥法:从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法。乳化-溶剂挥发法。

  5、微囊、微球的质量的评定:形态、粒径及其分布;药物含量测定:溶剂提取法;载药量与包封率。

  ★1、微乳:由水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂按适当的比例混合,自发(或轻度振摇)形成的各向同性、外观透明、热力学稳定的胶体分散体系。分散相的乳滴直径在10‐100nm范围内,又称纳米乳。

  ★2、自微乳化(self‐microemulsifying)纳米乳:包含油相、表面活性剂和助表面活性剂的微乳体系。在胃肠道内或在环境温度(体温)及温和搅拌的情况下能自发形成微乳。

  (1)当体系内富有水时,油相以均匀的小珠滴形式分散于连续相中,形成O/W型正相微乳;

  (2)当体系内富有油时,水相以均匀的小珠滴形式分散于连续相中,形成W/O型反相微乳;

  (3)当体系内水和油的量相当,水相和油相同时为连续相,二者无规连接,称为双连续相结构,此时体系处于相反转区域。

  5、微乳的制备:其配方要求严格,不仅要在很大范围内形成稳定的微乳,而且还要符合作为药物载体的要求:

  微乳的制备工艺:从相图确定处方后,将各成分按比例混合,无须做大的功,即可制得微乳,且与各成分加入的次序无关。

  (1)油相的选择:对人体无毒无刺激性;对药物有良好的溶解能力,便于形成微乳。一般短链油相较为适宜:无毒无刺激性,溶解能力强,可提高药物在油相中的溶解度,增大微乳形成区域。例如:豆油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、C8~10的甘油三酯类、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸等的乙酯或甲酯化合物。

  天然乳化剂:无毒、价廉;降低界面张力的能力不强,但易形成高分子膜而使乳滴稳定。例如大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇;阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶;白蛋白。

  合成乳化剂:常用非离子型表面活性剂,低毒、减低界面张力能力强,但长期应用造成的毒性已引起关注。例如脂肪酸山梨坦(Span)、聚山梨酯(Tween)、聚氧乙烯脂肪酸酯类(Myrij)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(Brij)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(Poloxamer或Pluronic)、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯。

  (3)助乳化剂:可调节乳化剂的HLB值,并形成更小的乳滴。药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂。例如正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。

  7、微乳的形成:形成微乳的关键:选择合适的表面活性剂以及适当的组成比例和温度。

  (1)需要大量乳化剂:用量一般为油量的20~30%,而普通乳剂多低于10%;

  (2)需要加入助乳化剂:与乳化剂形成复合凝聚膜,提高膜的牢固性和柔顺性,又可增化剂的溶解度,进一步减低界面张力,有利于微乳的稳定;

  (3)制备三元相图:在微乳的研究中,有很大一部分是通过制作三元相图找出微乳区域,确定适宜的处方和工艺条件。

  微乳是一个多组分复杂体系,包括:油:单质或混合物;水:纯水或含有电解质;表面活性剂:一种、混合物或含有助表面活性剂;温度。

  8、微乳载药系统:可作为不同溶解性能药物的载体,包括:水溶性药物(水区中);疏水性药物(分布在非极性微乳区中或吸附在表活剂定向吸附层的疏水部分);油水难溶性药物。

  给药途径:低粘度微乳体系:口服、非胃肠道、肺部及眼部等;高粘度微乳体系:透皮给药。

  (1)口服给药:室温下易于制备,对水、脂溶性药物均有溶解能力且具有较高的稳定性,因表面张力较低而易于直接接触胃肠上皮细胞,促进药物吸收;可经淋巴管吸收,克服首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的屏障。甾类药物、激素、利尿剂、抗生素、蛋白质多肽类药物的理想载体。

  微乳优于普通乳剂:粒径小,可通过微孔滤膜过滤除菌;粘度低,注射时不会引起疼痛,可用于静脉或肌注;粒径小于普通乳剂,体内清除更慢,体内滞留时间长;具有缓释和靶向作用。

  但应用受到很大限制:大量表活剂的使用,造成毒性问题;少有能被药剂学上接受的;不能无限制稀释油相。

  (3)透皮给药:血浓平稳,长时间维持疗效,应用方便。微乳有较低的表面张力,易于润湿皮肤;表面活性剂可使角质层结构发生变化,能醋精药物经皮吸收;促进药物吸收的程度与药物的亲脂性,表面活性剂的性质及油的性质有关。

  1、缓释制剂:系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。

  2、控释制剂:系指药物在预定时间内,以预定速度恒定释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。

  4、将药物包埋于溶蚀性骨架中:以脂肪、蜡类为缓释骨架,以脂肪、蜡类为骨架材料,药物以溶解或混悬形式分散

  (1)亲水凝胶骨架片:在体液中逐渐吸水膨胀,药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中

  (2)骨架材料:MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等

  ★控制扩散的方法:包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂

  1、通过包衣膜扩散(贮库型):药物组成的芯即贮库,周围由聚合物膜包围,膜的性质决定药物从系统中的释放速度。此种系统的优点为可以达到零级释放。扩散过程可用Fick’s第一定律来描述。

  2、通过骨架扩散(骨架型):骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中,药物在外层溶液中溶解,然后扩散出骨架,使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的,该过程符合Higuchi方程。

  溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程,其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的,一般用可溶蚀的厚块(slabs)、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

  特点:只有水能透过半透膜,离子不能透;膜内渗透压高于膜外的胃肠液;药物溶解成饱和溶液,从小孔中以零级释药;释药速率与pH无关。

  带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时,通过交换可将药物游离释放出来。

  1、羟丙甲纤维素HPMC:低粘度规格(5~50mPaS,CP= mPaS)可作粘合剂或薄膜包衣材料,高粘度规格(4000~100000 mPaS)用作缓释控释材料。

  2、乙基纤维素EC:可作不溶性骨架材料,可作包衣材料(小丸包衣)。乙基纤维水分散体,主要商品有Surelease与Aquacoat。

  3、醋酸纤维素CA:缓释控释制剂特别是渗透泵制剂,常用二醋酸纤维素,二醋酸纤维素的平均相对分子量约为5000。

  4、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin):缓释控释制剂中常用Eudragit RL与RS,其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。

  5、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯HPMCP:HPMCP是一种新型肠溶包衣材料,有两种规格即HP-50与HP-55。

  骨架片(matrix tablet)是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂,药物分散在多孔或无孔的材料中,通过各种机理释放药物,使药物缓慢释放,在胃肠道释放过程中,药物与胃肠黏膜接触浓度小,有利于减少药物的毒副作用。

  缓释控释骨架片可分类为亲水凝胶骨架片,溶蚀性骨架片与不溶性骨架片三大类,根据现在产品情况,亲水凝胶骨架品种最多,居缓释控释制剂之首。

  骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备,机械化程度高、产量大、成本低、质量稳定、重现性好。

  主要骨架材料为HPMC,其规格应在400mPaS以上,常用的K4M和K15M。

  其它为MC(400mPaS,4000mPaS)、羟乙基纤维素、CMC钠、海藻酸钠等。

  (1)药物的溶解度:水溶性药物的释放速度取决药物通过凝胶层的扩散速度,而水中溶解度小的药物,释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。

  (2)HPMC的性质:HPMC型号规格不同,释药速度不同。HPMC在片剂中的含量以20%~40%为佳。

  ★特点:亲水高分子骨架材料;遇消化液表面润湿→表面药物溶出→凝胶层增厚→药物缓慢释放→骨架溶蚀;释药速度先快后慢。

  举例:盐酸二甲双胍缓释片。制法:先将盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素钠混合均匀用95%乙醇制粒干燥,再加入HPMC及微晶纤维素混合均匀整粒加入硬脂酸镁,混匀,压片即得。处方中羧甲基纤维素钠,也可用乙基纤维素25g代替,以乙醇溶解后与二甲双胍制粒。HPMC K100M作骨架,HPMC E5M作粘合剂。

  常用材料:EC、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氯乙烯。

  6、缓释控释颗粒压制片制备技术:缓释控释颗粒、缓释控释小丸、缓释控释微囊

  ★1、小丸的特点:缓释控释小丸装胶囊最常用。小丸大小一般为0.5~2.5微米。

  利用渗透压原理制成口服渗透泵片(osmotic pump tablet),可以在体内恒速地释放药物。

  此类控释片最大特点是恒速释药,释药速度不受胃肠蠕动、pH、胃排空时间等因素影响,是比较理想的一类控释制剂,也是技术难度较大的一类制剂,国内也有批准上市的产品。

  渗透泵控释片:将药物制成片芯,用半渗透性材料包衣后用激光在膜上开一小孔,靠渗透压差控制药物释放。只有水能透过半透膜,离子不能渗透进去;

  膜内药物溶解成饱和溶液使渗透压(4053-5066 kPa) 高于膜外胃肠液渗透压(760kPa);

  经皮给药系统或经皮治疗系统:系指经皮肤敷贴方式用药,药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部位,起治疗或预防疾病的作用。

  常用剂型:贴剂(Patch)。广义包括:软膏剂、硬膏剂、涂剂、气雾剂等。

  1、维持恒定的最佳血药浓度或生理效应,增强了治疗效果,减少了胃肠给药的副作用;

  1、皮肤屏障性质:适用于透皮速率相对大而治疗剂量相对小、有效血浓低、具一定理化性质的药物;

  1、生理因素:皮肤的水合作用、角质层的厚度(部位)、皮肤条件、皮肤的结合作用与代谢作用;

  2、剂型因素与药物性质:药物剂量(保证给药面积小,一般小于1250px2)、分子量大小及脂溶性、pH与pKa、TDDS中药物的浓度、熔点与热力学活度。

  透皮吸收促进剂(penetration enhancers):指能够降低药物通过皮肤的阻力,降低皮肤屏障性能,加速药物穿透皮肤的物质。

  表面活性剂(月桂醇硫酸钠、磷脂)、二甲基亚砜及其类似物(DMSO、DCMS(癸基甲基亚砜)经FDA批准)、氮酮类化合物、醇类化合物(乙醇、丙二醇)、其他促进剂(挥发油如薄荷油、桉叶油)。

  氮酮类化合物:月桂氮卓酮(laurocapam),也称Azone。作用特点:

  (1)促透机理:作用于角质层细胞间脂质双分子层,对亲水性药物作用强于亲脂性药物;

  2、压敏胶(PSA):轻压即可粘贴且剥离无残留的一类粘性聚合物。可作粘胶层、药库、控释;

  药库材料:卡波沫、HPMC、HPC、PVA等配制的软膏、水凝胶、溶液等,以及压敏胶和骨架材料

  九、质量控制:释放度、黏附力(初粘力有拇指试验和滚球试验、持粘力、剥离强度)、重量差异、面积差异、含量均匀度。

  ★一、靶向制剂(靶向给药系统,targeting drug system,TDS):借助载体、配体或者抗体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。

  1、被动靶向:是根据机体内不同的组织、器官或细胞对不同大小的微粒具有不同的滞留性,将药物包裹或嵌入各种类型的微粒中,从而被不同的组织、器官或细胞阻留或摄取的胶体或混悬的微粒制剂。

  载药微粒被单核-巨噬系统巨噬细胞(尤其Kupffer细胞)摄取,因此是通过正常的生理过程运送到肝、脾等器官,若要求达到其它靶部位就有困难。体内分布取决于:微粒的粒径和表面特性。

  2、主动靶向制剂:是用修饰的药物载体作为“导弹”,将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括:

  (1)载药微粒表面修饰成亲水表面,不被巨噬细胞识别。如:糖基修饰的脂质体、修饰的微乳,聚乙二醇修饰的纳米球等;

  (2)连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合,或连接单克隆抗体,如:免疫脂质体、免疫纳米球等;

  3、物理化学靶向:应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。包括:

  (1)应用磁性材料与药物制成磁导向制剂,采用体外磁响应导向至靶部位,如:磁性微球、磁性纳米囊等;

  五、被动靶向制剂:包括:脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球等载药微粒制剂。

  (一)脂质体:将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所得的超微型球状载体。

  结构分类:小单室脂质体(20-80nm);大单室脂质体(100-1000nm);多室脂质体(1-5微米)。

  2、电性:脂质体表面电性与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。

  脂质体的质量评价:形态、粒径及其分布;包封率;渗漏率;磷脂的氧化程度;有机溶剂残留量。

  (二)纳米粒:由高分子物质组成的骨架实体,药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。

  (1)冻干过程中蛋白质的水合膜除去后,可能导致失去活性。恰当的辅料作为水的替代物结合在蛋白质上使之保持稳定。

  (2)处方中配伍的盐和缓冲体系由于温度的变化,pH值可以发生改变也可能使蛋白质失活。

  (3)常加入冻干保护剂(填充剂)使干燥后形成疏松的块状物,填充剂与稳定剂同时考虑,如甘露醇、山梨醇、葡萄糖等。

  (5)很小剂量的蛋白质药物,注意滤过时的吸附损失。可用人血清白蛋白作为保护剂。

  PEG化技术是将活化的PEG分子连接到生物技术药物分子上,以改善药物的药动学/药效学性质,使其达到最大临床疗效。

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